摘要:科學(xué)家們注意到,腫瘤中帶有ARID1A基因突變的患者更有可能對免疫檢查點阻斷療法產(chǎn)生積極應(yīng)答。
近年來,免疫療法徹底改變了我們治療癌癥的方式。免疫療法并非針對腫瘤本身,而是引導(dǎo)患者免疫系統(tǒng)更有效地攻擊腫瘤。它能夠改善某些難以治療的癌癥的治療效果。盡管如此,只有不到一半的癌癥患者對目前的免疫療法產(chǎn)生應(yīng)答,因此迫切需要鑒定出生物標志物,預(yù)測哪些患者最有可能受益。
最近,科學(xué)家們注意到,腫瘤中帶有ARID1A基因突變的患者更有可能對免疫檢查點阻斷療法產(chǎn)生積極應(yīng)答。由于這種突變存在于許多癌癥中,包括子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胃癌、肝癌和胰腺癌,美國索爾克生物研究所的科學(xué)家想知道它是如何影響治療敏感性的,以及臨床醫(yī)生應(yīng)如何利用這些信息為每位患者定制癌癥治療方案。
這項新成果于2024年5月15日發(fā)表在《Cell》雜志上,揭示了ARID1A突變通過一種抗病毒樣的免疫反應(yīng)吸引抗癌免疫細胞進入腫瘤,從而使得腫瘤對免疫治療敏感。

圖1 ARID1A抑制R-環(huán)介導(dǎo)的STING I型干擾素通路對抗腫瘤免疫的激活
研究人員認為,這種突變和抗病毒免疫反應(yīng)可作為一種生物標志物,幫助人們更好地選擇適合特定免疫療法的患者,比如免疫檢查點阻斷療法。這些結(jié)果也鼓勵人們以ARID1A及相關(guān)蛋白為靶點進行藥物開發(fā),使其他腫瘤對免疫治療敏感。
通訊作者、索爾克生物研究所的副教授Diana Hargreaves稱:“這可能會真正改變患者的癌癥治療結(jié)果。這些ARID1A突變的癌癥患者已經(jīng)有了免疫反應(yīng),因此我們需要做的就是利用免疫檢查點阻斷來上調(diào)這種反應(yīng),幫助他們從內(nèi)部摧毀腫瘤。”
盡管有報道稱ARID1A突變患者對免疫檢查點阻斷療法有良好的應(yīng)答,但兩者之間的確切關(guān)系仍不清楚。為了闡明這背后的分子機制,索爾克的科學(xué)家們轉(zhuǎn)向了黑色素瘤和結(jié)腸癌小鼠模型,部分小鼠攜帶突變的ARID1A。
研究人員在所有攜帶突變ARID1A腫瘤的動物模型中觀察到強大的免疫應(yīng)答,但在攜帶功能ARID1A腫瘤的動物模型中卻沒有,這表明ARID1A突變確實驅(qū)動了這種應(yīng)答。但它在分子水平上是如何起作用的呢?
第一作者Matthew Maxwell表示:“我們發(fā)現(xiàn),ARID1A在細胞核內(nèi)發(fā)揮重要作用,以保持DNA正確排列。缺乏功能性的ARID1A,松散的DNA就會被剪切,并逃逸到細胞質(zhì)中,這意外激活了一種抗病毒免疫反應(yīng),而免疫檢查點阻斷可進一步增強這種反應(yīng)。”
ARID1A基因編碼一種蛋白質(zhì),這種蛋白質(zhì)有助于調(diào)節(jié)DNA的形狀并維持基因組的穩(wěn)定性。當(dāng)ARID1A發(fā)生突變時,癌細胞就會發(fā)生一連串微觀事件。
首先,DNA會逃逸到細胞質(zhì)中。接下來,細胞質(zhì)DNA激活抗病毒警報系統(tǒng)——cGAS-STING通路,因為我們的細胞習(xí)慣將細胞質(zhì)中的任何DNA標記為外來物,以保護我們免受病毒感染。最后,cGAS-STING通路呼吁免疫系統(tǒng)招募T細胞進入腫瘤,并將其激活為專門的抗癌T細胞。
這一連串事件導(dǎo)致腫瘤中出現(xiàn)更多的抗癌T細胞。然后,免疫檢查點阻斷可用來確保這些T細胞保持“開啟”狀態(tài),使它們更有能力戰(zhàn)勝癌癥。
Hargreaves表示:“我們的研究提出了一種新的分子機制,通過這種機制,ARID1A突變可以促進抗腫瘤免疫反應(yīng)。這些結(jié)果最令人興奮的是它們的轉(zhuǎn)化潛力。我們不僅可以利用ARID1A突變來選擇免疫檢查點阻斷的患者,而且我們還看到了一種機制,可以利用抑制ARID1A或其蛋白復(fù)合物的藥物來進一步增強其他患者的免疫治療效果。”
在解析ARID1A突變?nèi)绾斡绊懨庖咧委煈?yīng)答的機制后,研究人員為醫(yī)生優(yōu)先考慮對ARID1A突變患者進行免疫治療提供了依據(jù)。這些發(fā)現(xiàn)是實現(xiàn)個體化癌癥治療的重要一步,也為靶向和抑制ARID1A及其蛋白復(fù)合物的新興療法提供了靈感。
參考資料
[1] ARID1A suppresses R-loop-mediated STING-type I interferon pathway activation of anti-tumor immunity
摘要:科學(xué)家們注意到,腫瘤中帶有ARID1A基因突變的患者更有可能對免疫檢查點阻斷療法產(chǎn)生積極應(yīng)答。
近年來,免疫療法徹底改變了我們治療癌癥的方式。免疫療法并非針對腫瘤本身,而是引導(dǎo)患者免疫系統(tǒng)更有效地攻擊腫瘤。它能夠改善某些難以治療的癌癥的治療效果。盡管如此,只有不到一半的癌癥患者對目前的免疫療法產(chǎn)生應(yīng)答,因此迫切需要鑒定出生物標志物,預(yù)測哪些患者最有可能受益。
最近,科學(xué)家們注意到,腫瘤中帶有ARID1A基因突變的患者更有可能對免疫檢查點阻斷療法產(chǎn)生積極應(yīng)答。由于這種突變存在于許多癌癥中,包括子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胃癌、肝癌和胰腺癌,美國索爾克生物研究所的科學(xué)家想知道它是如何影響治療敏感性的,以及臨床醫(yī)生應(yīng)如何利用這些信息為每位患者定制癌癥治療方案。
這項新成果于2024年5月15日發(fā)表在《Cell》雜志上,揭示了ARID1A突變通過一種抗病毒樣的免疫反應(yīng)吸引抗癌免疫細胞進入腫瘤,從而使得腫瘤對免疫治療敏感。

圖1 ARID1A抑制R-環(huán)介導(dǎo)的STING I型干擾素通路對抗腫瘤免疫的激活
研究人員認為,這種突變和抗病毒免疫反應(yīng)可作為一種生物標志物,幫助人們更好地選擇適合特定免疫療法的患者,比如免疫檢查點阻斷療法。這些結(jié)果也鼓勵人們以ARID1A及相關(guān)蛋白為靶點進行藥物開發(fā),使其他腫瘤對免疫治療敏感。
通訊作者、索爾克生物研究所的副教授Diana Hargreaves稱:“這可能會真正改變患者的癌癥治療結(jié)果。這些ARID1A突變的癌癥患者已經(jīng)有了免疫反應(yīng),因此我們需要做的就是利用免疫檢查點阻斷來上調(diào)這種反應(yīng),幫助他們從內(nèi)部摧毀腫瘤。”
盡管有報道稱ARID1A突變患者對免疫檢查點阻斷療法有良好的應(yīng)答,但兩者之間的確切關(guān)系仍不清楚。為了闡明這背后的分子機制,索爾克的科學(xué)家們轉(zhuǎn)向了黑色素瘤和結(jié)腸癌小鼠模型,部分小鼠攜帶突變的ARID1A。
研究人員在所有攜帶突變ARID1A腫瘤的動物模型中觀察到強大的免疫應(yīng)答,但在攜帶功能ARID1A腫瘤的動物模型中卻沒有,這表明ARID1A突變確實驅(qū)動了這種應(yīng)答。但它在分子水平上是如何起作用的呢?
第一作者Matthew Maxwell表示:“我們發(fā)現(xiàn),ARID1A在細胞核內(nèi)發(fā)揮重要作用,以保持DNA正確排列。缺乏功能性的ARID1A,松散的DNA就會被剪切,并逃逸到細胞質(zhì)中,這意外激活了一種抗病毒免疫反應(yīng),而免疫檢查點阻斷可進一步增強這種反應(yīng)。”
ARID1A基因編碼一種蛋白質(zhì),這種蛋白質(zhì)有助于調(diào)節(jié)DNA的形狀并維持基因組的穩(wěn)定性。當(dāng)ARID1A發(fā)生突變時,癌細胞就會發(fā)生一連串微觀事件。
首先,DNA會逃逸到細胞質(zhì)中。接下來,細胞質(zhì)DNA激活抗病毒警報系統(tǒng)——cGAS-STING通路,因為我們的細胞習(xí)慣將細胞質(zhì)中的任何DNA標記為外來物,以保護我們免受病毒感染。最后,cGAS-STING通路呼吁免疫系統(tǒng)招募T細胞進入腫瘤,并將其激活為專門的抗癌T細胞。
這一連串事件導(dǎo)致腫瘤中出現(xiàn)更多的抗癌T細胞。然后,免疫檢查點阻斷可用來確保這些T細胞保持“開啟”狀態(tài),使它們更有能力戰(zhàn)勝癌癥。
Hargreaves表示:“我們的研究提出了一種新的分子機制,通過這種機制,ARID1A突變可以促進抗腫瘤免疫反應(yīng)。這些結(jié)果最令人興奮的是它們的轉(zhuǎn)化潛力。我們不僅可以利用ARID1A突變來選擇免疫檢查點阻斷的患者,而且我們還看到了一種機制,可以利用抑制ARID1A或其蛋白復(fù)合物的藥物來進一步增強其他患者的免疫治療效果。”
在解析ARID1A突變?nèi)绾斡绊懨庖咧委煈?yīng)答的機制后,研究人員為醫(yī)生優(yōu)先考慮對ARID1A突變患者進行免疫治療提供了依據(jù)。這些發(fā)現(xiàn)是實現(xiàn)個體化癌癥治療的重要一步,也為靶向和抑制ARID1A及其蛋白復(fù)合物的新興療法提供了靈感。
參考資料
[1] ARID1A suppresses R-loop-mediated STING-type I interferon pathway activation of anti-tumor immunity