摘要：研究團(tuán)隊(duì)近日發(fā)現(xiàn)，癌癥可能源于瞬時(shí)的表觀遺傳變化。
癌癥發(fā)生和發(fā)展通常與體細(xì)胞突變的積累有關(guān)。然而，蒙彼利埃大學(xué)和法國(guó)國(guó)家科學(xué)研究中心（CNRS）領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)近日發(fā)現(xiàn)，癌癥可能源于瞬時(shí)的表觀遺傳變化，即使不存在相關(guān)的基因突變。
這篇題為“Transient loss of Polycomb components induces an epigenetic cancer fate”的論文于4月24日發(fā)表在《Nature》雜志上。
圖1 多梳蛋白的瞬時(shí)缺失誘發(fā)表觀遺傳性癌癥
共同通訊作者、蒙彼利埃大學(xué)和法國(guó)國(guó)家科學(xué)研究中心的Giacomo Cavalli表示：“癌癥通常被認(rèn)為是體細(xì)胞突變積累的結(jié)果，經(jīng)常涉及到多個(gè)突變熱點(diǎn)。但某些癌癥的驅(qū)動(dòng)突變負(fù)荷很低或檢測(cè)不到。”
此外，之前的研究也暗示，由原發(fā)性腫瘤發(fā)展而來的轉(zhuǎn)移性腫瘤在沒有新的基因改變的情況下也會(huì)發(fā)生表觀遺傳改變。
為了探索表觀遺傳對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的影響，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)發(fā)育中的果蠅幼蟲進(jìn)行了RNA干擾（RNAi）實(shí)驗(yàn)，重點(diǎn)研究了一個(gè)名為多梳蛋白（Polycomb）的基因沉默復(fù)合體，它是表觀遺傳過程中主要的調(diào)控因子，在轉(zhuǎn)錄水平抑制下游目標(biāo)基因的表達(dá)。
“在過去十年中，大量的證據(jù)表明，許多表觀遺傳成分在多個(gè)類型的癌癥中受到干擾，”Cavalli談道。“在沒有DNA驅(qū)動(dòng)突變的情況下，單純的表觀遺傳擾動(dòng)是否能誘發(fā)癌癥，以及具體的作用機(jī)制如何，我們還不清楚。”
利用熱敏感RNAi實(shí)驗(yàn)可逆性地降低果蠅眼部成蟲盤組織中多梳蛋白抑制復(fù)合體1（PRC1）的PH亞基后，研究人員發(fā)現(xiàn)，在果蠅發(fā)育到第三個(gè)幼蟲階段時(shí)，腫瘤已經(jīng)形成。
根據(jù)幼蟲的腫瘤和正常組織樣本的全基因組測(cè)序分析，腫瘤的形成似乎并不是因?yàn)槌霈F(xiàn)了新的基因突變。
作者報(bào)告稱：“在所有腫瘤樣本中，各個(gè)基因都未攜帶有害的變異（SNP或indel），也未攜帶結(jié)構(gòu)變異或拷貝數(shù)變異。”他們認(rèn)為這些結(jié)果及其他結(jié)果有力地證明了這些腫瘤中不存在復(fù)發(fā)性驅(qū)動(dòng)突變。
圖2 短暫的PRC1耗竭足以引發(fā)腫瘤
另一方面，當(dāng)研究人員利用RNA測(cè)序、染色質(zhì)免疫沉淀測(cè)序和ATAC-seq等方法來追蹤瞬時(shí)敲降PRC1引起的轉(zhuǎn)錄組和染色質(zhì)可及性變化時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)了可逆的表達(dá)變化。而在多梳蛋白復(fù)合體的活性恢復(fù)后，表達(dá)改變?nèi)猿掷m(xù)存在。
“我們發(fā)現(xiàn)，由多梳蛋白復(fù)合體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄沉默的瞬時(shí)擾動(dòng)足以誘導(dǎo)果蠅向癌細(xì)胞命運(yùn)的不可逆轉(zhuǎn)換，”作者報(bào)告稱。
研究人員特別指出，瞬時(shí)的多梳蛋白沉默導(dǎo)致果蠅的JAK-STAT信號(hào)通路和zfh1基因（ZEB1癌基因的果蠅版）發(fā)生不可逆的調(diào)控變化，從而導(dǎo)致這些基因去抑制，他們稱之為“表觀遺傳引發(fā)的癌癥”。
“這些數(shù)據(jù)表明，在沒有驅(qū)動(dòng)基因突變的情況下，多梳蛋白的可逆沉默可引發(fā)癌癥，”作者寫道。“這表明腫瘤可通過表觀遺傳失調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞命運(yùn)改變而出現(xiàn)。”
之后，研究人員對(duì)已發(fā)表的實(shí)體瘤和多發(fā)性骨髓瘤病例的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。他們認(rèn)為，表觀遺傳改變可能在人類癌癥中產(chǎn)生類似后果，因?yàn)镻RC1亞基表達(dá)水平較低的病例往往表現(xiàn)出較差的生存結(jié)局。
Cavalli認(rèn)為，這些結(jié)果最終有望加深研究人員對(duì)癌癥發(fā)展的認(rèn)識(shí)。對(duì)于某些突變水平比較低的癌癥，這些發(fā)現(xiàn)還有助于開發(fā)新的治療策略。
參考資料
[1] Transient loss of Polycomb components induces an epigenetic cancer fate
摘要：研究團(tuán)隊(duì)近日發(fā)現(xiàn)，癌癥可能源于瞬時(shí)的表觀遺傳變化。
癌癥發(fā)生和發(fā)展通常與體細(xì)胞突變的積累有關(guān)。然而，蒙彼利埃大學(xué)和法國(guó)國(guó)家科學(xué)研究中心（CNRS）領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)近日發(fā)現(xiàn)，癌癥可能源于瞬時(shí)的表觀遺傳變化，即使不存在相關(guān)的基因突變。
這篇題為“Transient loss of Polycomb components induces an epigenetic cancer fate”的論文于4月24日發(fā)表在《Nature》雜志上。
圖1 多梳蛋白的瞬時(shí)缺失誘發(fā)表觀遺傳性癌癥
共同通訊作者、蒙彼利埃大學(xué)和法國(guó)國(guó)家科學(xué)研究中心的Giacomo Cavalli表示：“癌癥通常被認(rèn)為是體細(xì)胞突變積累的結(jié)果，經(jīng)常涉及到多個(gè)突變熱點(diǎn)。但某些癌癥的驅(qū)動(dòng)突變負(fù)荷很低或檢測(cè)不到。”
此外，之前的研究也暗示，由原發(fā)性腫瘤發(fā)展而來的轉(zhuǎn)移性腫瘤在沒有新的基因改變的情況下也會(huì)發(fā)生表觀遺傳改變。
為了探索表觀遺傳對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的影響，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)發(fā)育中的果蠅幼蟲進(jìn)行了RNA干擾（RNAi）實(shí)驗(yàn)，重點(diǎn)研究了一個(gè)名為多梳蛋白（Polycomb）的基因沉默復(fù)合體，它是表觀遺傳過程中主要的調(diào)控因子，在轉(zhuǎn)錄水平抑制下游目標(biāo)基因的表達(dá)。
“在過去十年中，大量的證據(jù)表明，許多表觀遺傳成分在多個(gè)類型的癌癥中受到干擾，”Cavalli談道。“在沒有DNA驅(qū)動(dòng)突變的情況下，單純的表觀遺傳擾動(dòng)是否能誘發(fā)癌癥，以及具體的作用機(jī)制如何，我們還不清楚。”
利用熱敏感RNAi實(shí)驗(yàn)可逆性地降低果蠅眼部成蟲盤組織中多梳蛋白抑制復(fù)合體1（PRC1）的PH亞基后，研究人員發(fā)現(xiàn)，在果蠅發(fā)育到第三個(gè)幼蟲階段時(shí)，腫瘤已經(jīng)形成。
根據(jù)幼蟲的腫瘤和正常組織樣本的全基因組測(cè)序分析，腫瘤的形成似乎并不是因?yàn)槌霈F(xiàn)了新的基因突變。
作者報(bào)告稱：“在所有腫瘤樣本中，各個(gè)基因都未攜帶有害的變異（SNP或indel），也未攜帶結(jié)構(gòu)變異或拷貝數(shù)變異。”他們認(rèn)為這些結(jié)果及其他結(jié)果有力地證明了這些腫瘤中不存在復(fù)發(fā)性驅(qū)動(dòng)突變。
圖2 短暫的PRC1耗竭足以引發(fā)腫瘤
另一方面，當(dāng)研究人員利用RNA測(cè)序、染色質(zhì)免疫沉淀測(cè)序和ATAC-seq等方法來追蹤瞬時(shí)敲降PRC1引起的轉(zhuǎn)錄組和染色質(zhì)可及性變化時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)了可逆的表達(dá)變化。而在多梳蛋白復(fù)合體的活性恢復(fù)后，表達(dá)改變?nèi)猿掷m(xù)存在。
“我們發(fā)現(xiàn)，由多梳蛋白復(fù)合體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄沉默的瞬時(shí)擾動(dòng)足以誘導(dǎo)果蠅向癌細(xì)胞命運(yùn)的不可逆轉(zhuǎn)換，”作者報(bào)告稱。
研究人員特別指出，瞬時(shí)的多梳蛋白沉默導(dǎo)致果蠅的JAK-STAT信號(hào)通路和zfh1基因（ZEB1癌基因的果蠅版）發(fā)生不可逆的調(diào)控變化，從而導(dǎo)致這些基因去抑制，他們稱之為“表觀遺傳引發(fā)的癌癥”。
“這些數(shù)據(jù)表明，在沒有驅(qū)動(dòng)基因突變的情況下，多梳蛋白的可逆沉默可引發(fā)癌癥，”作者寫道。“這表明腫瘤可通過表觀遺傳失調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞命運(yùn)改變而出現(xiàn)。”
之后，研究人員對(duì)已發(fā)表的實(shí)體瘤和多發(fā)性骨髓瘤病例的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。他們認(rèn)為，表觀遺傳改變可能在人類癌癥中產(chǎn)生類似后果，因?yàn)镻RC1亞基表達(dá)水平較低的病例往往表現(xiàn)出較差的生存結(jié)局。
Cavalli認(rèn)為，這些結(jié)果最終有望加深研究人員對(duì)癌癥發(fā)展的認(rèn)識(shí)。對(duì)于某些突變水平比較低的癌癥，這些發(fā)現(xiàn)還有助于開發(fā)新的治療策略。
參考資料
[1] Transient loss of Polycomb components induces an epigenetic cancer fate
