隨著分子生物學(xué)技術(shù)、特別是DNA測序技術(shù)的進(jìn)步，人們對癌細(xì)胞基因組的認(rèn)識(shí)變多、細(xì)化和深入，并開始不斷修正“癌癥發(fā)生與基因突變”之間關(guān)聯(lián)性的認(rèn)知。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，多數(shù)癌癥發(fā)病要怪“壞運(yùn)氣”，也就是健康細(xì)胞在分裂過程中發(fā)生的DNA復(fù)制隨機(jī)錯(cuò)誤，而遺傳和環(huán)境因素影響相對較小。

近日，美國范安德爾研究所的科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)黑色素瘤產(chǎn)生基因突變的主要因素源自于陽光推動(dòng)下DNA的化學(xué)轉(zhuǎn)化，而不是DNA復(fù)制錯(cuò)誤。該研究結(jié)果顛覆了長期以來人們關(guān)于黑色素瘤潛在致病機(jī)制的認(rèn)知，強(qiáng)化了提前預(yù)防癌癥的重要性，并為調(diào)查其他癌癥的起源開辟了一條新的道路。

相關(guān)研究以The major mechanism of melanoma mutations is based on deamination of cytosine in pyrimidine dimers as determined by circle damage sequencing 為題發(fā)表于《Science Advances》雜志。

黑色素瘤是由皮膚或者其他器官黑色素沉淀產(chǎn)生的腫瘤，容易轉(zhuǎn)移，且晚期死亡率極其高。在大熒幕馳騁了十多年的“金剛狼”休杰克曼就飽受皮膚癌的折磨，前后復(fù)發(fā)6次，結(jié)束了自己的演藝生涯。

眾所周知，黑色素瘤的DNA突變是所有癌癥中較多的，這主要與陽光照射有關(guān)，特別是一種稱為紫外線 B （UVB）的輻射，大規(guī)模測序數(shù)據(jù)顯示，暴露于UVB會(huì)損害皮膚細(xì)胞以及細(xì)胞內(nèi)的DNA。

以往的研究發(fā)現(xiàn)，UVB輻射會(huì)誘導(dǎo)各種形式的DNA損傷，產(chǎn)生誘發(fā)皮膚癌的主要產(chǎn)物“環(huán)丁烷嘧啶二聚體(CPD)”與“嘧啶(6-4)嘧啶酮二聚體(6-4)光產(chǎn)物”，因此，通過特定修復(fù)酶去除 CPD 或 (6-4) 光產(chǎn)物可對皮膚癌產(chǎn)生強(qiáng)大的保護(hù)，并能解釋黑色素瘤和非黑色素瘤皮膚癌中 C-to-T 和 CC-to-TT 高頻率的雙突變。

然而，在這項(xiàng)新的研究中，科研人員發(fā)現(xiàn)了一種產(chǎn)生治癌突變的新機(jī)制，即當(dāng)UVB 輻射擊中DNA中的堿基序列時(shí)，會(huì)嚴(yán)重影響其穩(wěn)定性，發(fā)生“前突變”，導(dǎo)致存在于信使分子 RNA 中但不存在于 DNA 中的化學(xué)堿基“胞嘧啶”發(fā)生化學(xué)變化，轉(zhuǎn)化為尿嘧啶。

但值得注意的是，這種突變可能不會(huì)立刻誘導(dǎo)細(xì)胞癌變，它們像一個(gè)個(gè)“潛伏者”，隨著時(shí)間的推移與紫外線刺激次數(shù)的增加，這些危險(xiǎn)人物逐漸蘇醒，一旦時(shí)機(jī)成熟，便會(huì)露出“真面目”。

因此，為了有效的治療和預(yù)防癌癥，亟需找出突變的來源，而研究人員開發(fā)的一種“圓形損傷測序法（CD-seq）”似乎使抗擊癌癥成為可能，該方法在基因組和單堿基水平上分別繪制UVB照射后人體細(xì)胞中的 CPD 和脫氨基 CPD含量。

 CD-seq的輪廓

研究指出，該測序法能夠?qū)NA損傷處“;破壞”，將其誘導(dǎo)成環(huán)狀，然后基于PCR技術(shù)進(jìn)行擴(kuò)增，一旦DNA數(shù)量達(dá)到要求，就可通過新一代測序技術(shù)精準(zhǔn)鎖定斷裂處存在哪些DNA堿基。

該研究的作者之一、美國溫安洛研究所的Pfeifer教授表示：“安全的防曬措施很重要。在這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，暴露于UVB光下10-15 分鐘足以引起前突變”。未來，Pfeifer 及其同事計(jì)劃將這種強(qiáng)大的技術(shù)應(yīng)用于不同類型癌癥中。