摘要：新的研究已經(jīng)確定了在1型肌強直性營養(yǎng)不良(DM1)中發(fā)現(xiàn)的肌肉功能障礙背后的特定生物學機制，并進一步表明鈣通道阻滯劑可以逆轉該疾病動物模型中的這些癥狀
新的研究已經(jīng)確定了在1型肌強直性營養(yǎng)不良(DM1)中發(fā)現(xiàn)的肌肉功能障礙背后的特定生物學機制，并進一步表明鈣通道阻滯劑可以逆轉該疾病動物模型中的這些癥狀。研究人員認為，這類廣泛用于治療多種心血管疾病的藥物有望成為DM1的未來治療方法。
羅切斯特大學醫(yī)學中心(URMC)藥理學、生理學和神經(jīng)內(nèi)科的助理教授John Lueck博士說:“我們研究的主要發(fā)現(xiàn)是，鈣和氯離子聯(lián)合通道病變是高度有害的，并且在該疾病中發(fā)現(xiàn)的肌肉功能損害中起著核心作用。”“我們的研究還表明，臨床上常見的鈣通道阻滯劑可能會減輕DM1的肌肉損傷，鈣通道調(diào)節(jié)是一種潛在的治療策略。”Lueck是該研究的主要作者，該研究發(fā)表在《臨床研究雜志》上。
圖1 維拉帕米減輕強直性肌營養(yǎng)不良小鼠模型中的氯和鈣雙通道病變
有毒RNA會破壞肌肉功能
肌強直性營養(yǎng)不良癥是最常見的肌肉營養(yǎng)不良癥之一。患有此病的人肌肉無力，肌肉長時間緊張(肌強直)，使用后難以放松肌肉。這種疾病還會影響眼睛、心臟和大腦，最終導致行走、吞咽和呼吸困難。
20多年前，馬里蘭大學醫(yī)學院的神經(jīng)學家查爾斯·桑頓(Charles Thornton)和其他人發(fā)現(xiàn)了一種基因缺陷——一種導致19號染色體上數(shù)千個密碼重復的“口吃”——是如何產(chǎn)生DM1的。隨著時間的推移，這種重復擴增變得越來越長，導致異常RNA的產(chǎn)生，這些異常RNA積聚在細胞核中，并影響許多其他RNA的正常加工。桑頓是目前這項研究的合著者之一，這項研究是盧克和桑頓實驗室合作進行的。
這種有毒的RNA特異性地破壞了肌肉盲樣(MBNL)蛋白的功能，這些蛋白負責調(diào)節(jié)對維持健康肌肉功能至關重要的轉錄物的剪接。除此之外，這些剪接缺陷損害了鈣和氯通道受體的功能，鈣和氯通道是肌肉細胞中幫助將運動神經(jīng)元的電信號轉化為肌肉細胞內(nèi)化學信號的通道。具體來說，儲存的鈣的釋放導致肌肉細胞收縮，這一過程被稱為興奮-收縮耦合(ECC)，同時降低化學物質(zhì)的濃度使細胞去極化并使其放松。
鈣通道阻滯劑來拯救我們
Lueck和他的同事們對理解這個循環(huán)特別感興趣，因為它有可能解釋DM1的肌肉功能障礙。第一個挑戰(zhàn)是專注于疾病對肌肉的影響，并消除有毒RNA造成的數(shù)十種其他缺陷的“噪音”。“強直性肌營養(yǎng)不良是一種非常復雜的疾病，你幾乎可以把它想象成許多疾病的集合，”Lueck說。為了實現(xiàn)這一目標，研究小組創(chuàng)建了一個小鼠模型，模擬了DM1中與鈣和氯離子通道相關的基因中的四種剪接缺陷。這些小鼠表現(xiàn)出嚴重的肌強直、肌肉無力、活動能力受損、呼吸缺陷和壽命明顯縮短。
鈣通道參與肌肉功能障礙提供了機會，靶鈣通道阻滯劑被廣泛用于治療高血壓、心律失常和偏頭痛等疾病。當研究小組用維拉帕米(一種用于治療高血壓和胸痛的鈣通道阻滯劑)治療小鼠時，小鼠迅速恢復了肌肉功能，并開始與健康的野生型同類相似。這些發(fā)現(xiàn)可能多年的近距離觀察動物的莉莉思科,在Lueck實驗室研究生誰是這項研究的第一作者。
研究人員很快強調(diào)，維拉帕米不適合治療人類DM1，因為它有潛在的心臟副作用。“我們認為鈣通道是一個新的治療靶點，如果我們能正確地定位它，從藥理學上講，它將改善肌肉功能和健康。我們現(xiàn)在的目標是找到合適的、安全的鈣通道阻滯劑，我們相信它是存在的。”
其他合著者包括來自URMC的Matthew Sipple和Katherine Edwards。這項研究得到了國家綜合醫(yī)學科學研究所、國家推進轉化科學中心、國家神經(jīng)疾病和中風研究所、國家關節(jié)炎、肌肉骨骼和皮膚疾病研究所以及肌強直性營養(yǎng)不良基金會的資助。
參考資料
[1] Verapamil mitigates chloride and calcium bi-channelopathy in a myotonic dystrophy mouse model
摘要：新的研究已經(jīng)確定了在1型肌強直性營養(yǎng)不良(DM1)中發(fā)現(xiàn)的肌肉功能障礙背后的特定生物學機制，并進一步表明鈣通道阻滯劑可以逆轉該疾病動物模型中的這些癥狀
新的研究已經(jīng)確定了在1型肌強直性營養(yǎng)不良(DM1)中發(fā)現(xiàn)的肌肉功能障礙背后的特定生物學機制，并進一步表明鈣通道阻滯劑可以逆轉該疾病動物模型中的這些癥狀。研究人員認為，這類廣泛用于治療多種心血管疾病的藥物有望成為DM1的未來治療方法。
羅切斯特大學醫(yī)學中心(URMC)藥理學、生理學和神經(jīng)內(nèi)科的助理教授John Lueck博士說:“我們研究的主要發(fā)現(xiàn)是，鈣和氯離子聯(lián)合通道病變是高度有害的，并且在該疾病中發(fā)現(xiàn)的肌肉功能損害中起著核心作用。”“我們的研究還表明，臨床上常見的鈣通道阻滯劑可能會減輕DM1的肌肉損傷，鈣通道調(diào)節(jié)是一種潛在的治療策略。”Lueck是該研究的主要作者，該研究發(fā)表在《臨床研究雜志》上。
圖1 維拉帕米減輕強直性肌營養(yǎng)不良小鼠模型中的氯和鈣雙通道病變
有毒RNA會破壞肌肉功能
肌強直性營養(yǎng)不良癥是最常見的肌肉營養(yǎng)不良癥之一。患有此病的人肌肉無力，肌肉長時間緊張(肌強直)，使用后難以放松肌肉。這種疾病還會影響眼睛、心臟和大腦，最終導致行走、吞咽和呼吸困難。
20多年前，馬里蘭大學醫(yī)學院的神經(jīng)學家查爾斯·桑頓(Charles Thornton)和其他人發(fā)現(xiàn)了一種基因缺陷——一種導致19號染色體上數(shù)千個密碼重復的“口吃”——是如何產(chǎn)生DM1的。隨著時間的推移，這種重復擴增變得越來越長，導致異常RNA的產(chǎn)生，這些異常RNA積聚在細胞核中，并影響許多其他RNA的正常加工。桑頓是目前這項研究的合著者之一，這項研究是盧克和桑頓實驗室合作進行的。
這種有毒的RNA特異性地破壞了肌肉盲樣(MBNL)蛋白的功能，這些蛋白負責調(diào)節(jié)對維持健康肌肉功能至關重要的轉錄物的剪接。除此之外，這些剪接缺陷損害了鈣和氯通道受體的功能，鈣和氯通道是肌肉細胞中幫助將運動神經(jīng)元的電信號轉化為肌肉細胞內(nèi)化學信號的通道。具體來說，儲存的鈣的釋放導致肌肉細胞收縮，這一過程被稱為興奮-收縮耦合(ECC)，同時降低化學物質(zhì)的濃度使細胞去極化并使其放松。
鈣通道阻滯劑來拯救我們
Lueck和他的同事們對理解這個循環(huán)特別感興趣，因為它有可能解釋DM1的肌肉功能障礙。第一個挑戰(zhàn)是專注于疾病對肌肉的影響，并消除有毒RNA造成的數(shù)十種其他缺陷的“噪音”。“強直性肌營養(yǎng)不良是一種非常復雜的疾病，你幾乎可以把它想象成許多疾病的集合，”Lueck說。為了實現(xiàn)這一目標，研究小組創(chuàng)建了一個小鼠模型，模擬了DM1中與鈣和氯離子通道相關的基因中的四種剪接缺陷。這些小鼠表現(xiàn)出嚴重的肌強直、肌肉無力、活動能力受損、呼吸缺陷和壽命明顯縮短。
鈣通道參與肌肉功能障礙提供了機會，靶鈣通道阻滯劑被廣泛用于治療高血壓、心律失常和偏頭痛等疾病。當研究小組用維拉帕米(一種用于治療高血壓和胸痛的鈣通道阻滯劑)治療小鼠時，小鼠迅速恢復了肌肉功能，并開始與健康的野生型同類相似。這些發(fā)現(xiàn)可能多年的近距離觀察動物的莉莉思科,在Lueck實驗室研究生誰是這項研究的第一作者。
研究人員很快強調(diào)，維拉帕米不適合治療人類DM1，因為它有潛在的心臟副作用。“我們認為鈣通道是一個新的治療靶點，如果我們能正確地定位它，從藥理學上講，它將改善肌肉功能和健康。我們現(xiàn)在的目標是找到合適的、安全的鈣通道阻滯劑，我們相信它是存在的。”
其他合著者包括來自URMC的Matthew Sipple和Katherine Edwards。這項研究得到了國家綜合醫(yī)學科學研究所、國家推進轉化科學中心、國家神經(jīng)疾病和中風研究所、國家關節(jié)炎、肌肉骨骼和皮膚疾病研究所以及肌強直性營養(yǎng)不良基金會的資助。
參考資料
[1] Verapamil mitigates chloride and calcium bi-channelopathy in a myotonic dystrophy mouse model
