摘要：mTOR蛋白在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和存活中起著核心作用。它的活性根據(jù)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和一些生長(zhǎng)因子(包括激素)的可用性而變化。這種蛋白質(zhì)與多種疾病有關(guān)，包括癌癥，在癌癥中它的活性經(jīng)常增加。
mTOR蛋白在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和存活中起著核心作用。它的活性根據(jù)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和一些生長(zhǎng)因子(包括激素)的可用性而變化。這種蛋白質(zhì)與多種疾病有關(guān)，包括癌癥，在癌癥中它的活性經(jīng)常增加。為了更好地了解其規(guī)律，來(lái)自日內(nèi)瓦大學(xué)(UNIGE)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)與來(lái)自德國(guó)馬丁·路德大學(xué)(MLU)的研究人員合作 已經(jīng)確定了SEA復(fù)合體的結(jié)構(gòu)——一組相互依賴(lài)的蛋白質(zhì)——負(fù)責(zé)控制mTOR。這種結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)使我們能夠更好地理解細(xì)胞是如何感知營(yíng)養(yǎng)水平來(lái)調(diào)節(jié)它們的生長(zhǎng)的。
圖1 研究人員確定了SEA復(fù)合體的結(jié)構(gòu)
從酵母到人類(lèi)，mTOR蛋白(雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo))是細(xì)胞生長(zhǎng)的中心控制者。這種蛋白質(zhì)對(duì)細(xì)胞環(huán)境中的各種信號(hào)做出反應(yīng)，如營(yíng)養(yǎng)和激素，并調(diào)節(jié)許多基本的細(xì)胞功能，如蛋白質(zhì)和脂質(zhì)合成，線粒體產(chǎn)生的能量和細(xì)胞結(jié)構(gòu)的組織。mTOR活性的中斷是多種疾病的原因，包括糖尿病、肥胖、癲癇和各種癌癥。
同一個(gè)復(fù)合體中兩個(gè)相反的函數(shù)
大學(xué)理學(xué)院分子與細(xì)胞生物學(xué)系教授、國(guó)家化學(xué)生物學(xué)能力研究中心主任Robbie Loewith的實(shí)驗(yàn)室對(duì)mTOR的調(diào)控很感興趣，特別是SEA復(fù)合物，它是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的直接傳感器，控制著mTOR的活性。SEA復(fù)合體由8種蛋白質(zhì)組成。SEA復(fù)合體(SEACIT)的一部分參與了mTOR活性的抑制，而另一部分(SEACAT)則參與了mTOR活性的激活。
在缺乏營(yíng)養(yǎng)的情況下，mTOR蛋白被SEACIT亞復(fù)合體阻塞，細(xì)胞生長(zhǎng)因此受阻。相比之下，在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)存在的情況下，SEACAT亞復(fù)合體被認(rèn)為能夠抑制SEACIT亞復(fù)合體，從而不再能夠阻斷mTOR蛋白。中央控制器可以在細(xì)胞生長(zhǎng)中發(fā)揮其激活作用，例如，通過(guò)刺激蛋白質(zhì)和脂類(lèi)的產(chǎn)生。SEACAT如何調(diào)控SEACIT還不清楚。
確定結(jié)構(gòu)以理解功能
為了確定SEA復(fù)合體蛋白質(zhì)之間的相互作用，從而更好地理解它們是如何工作的，研究人員開(kāi)始確定這種復(fù)合體的結(jié)構(gòu)。在生物化學(xué)方法將SEA復(fù)合物從細(xì)胞中的所有其他成分中分離出來(lái)后，科學(xué)家們使用了UNIGE、UNIL和EPFL的杜波切特成像中心的技術(shù)，通過(guò)低溫電子顯微鏡(cryo-EM)獲得了它的分子結(jié)構(gòu)。
圖2 SEA復(fù)合體的低溫電子顯微鏡(Cryo-EM)結(jié)構(gòu)
分子與細(xì)胞生物學(xué)系的研究員、該研究的第一作者Lucas Tafur解釋說(shuō):“通過(guò)在-180°C下非常快速地冷凍樣本，低溫電鏡可以獲得蛋白質(zhì)原始狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)，即它們的功能三維形式。”
SEACAT是必要的，但不是充分的
然后在實(shí)驗(yàn)室中測(cè)試該復(fù)合物不同成分的生化活性。盡管SEACAT亞復(fù)合體以活性形式存在(當(dāng)有營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)存在時(shí))，研究人員觀察到SEACIT亞復(fù)合體仍然是活性的，能夠阻斷mTOR。“這一結(jié)果非常出乎意料，因?yàn)镾EACAT一直被描述為SEACIT的直接抑制劑。因此，我們預(yù)期SEACIT在活躍的SEACAT存在時(shí)是不活躍的。我們的研究結(jié)果表明，SEACAT更多的是作為招募其他調(diào)控蛋白的支架，因此它的存在對(duì)于抑制SEACIT是必要的，但不是充分的，”該研究的最后一位作者Robbie Loewith解釋道。
獲得SEA復(fù)合體的結(jié)構(gòu)可以突出mTOR調(diào)控級(jí)聯(lián)中缺失的環(huán)節(jié)。“當(dāng)然，我們現(xiàn)在需要確定與這個(gè)綜合體有關(guān)的未知伙伴。這些新的因子可能被證明是mTOR活性加劇的腫瘤的治療靶點(diǎn)，”Lucas Tafur總結(jié)道。
參考資料：
[1] Cryo-EM structure of the SEA complex
摘要：mTOR蛋白在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和存活中起著核心作用。它的活性根據(jù)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和一些生長(zhǎng)因子(包括激素)的可用性而變化。這種蛋白質(zhì)與多種疾病有關(guān)，包括癌癥，在癌癥中它的活性經(jīng)常增加。
mTOR蛋白在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和存活中起著核心作用。它的活性根據(jù)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和一些生長(zhǎng)因子(包括激素)的可用性而變化。這種蛋白質(zhì)與多種疾病有關(guān)，包括癌癥，在癌癥中它的活性經(jīng)常增加。為了更好地了解其規(guī)律，來(lái)自日內(nèi)瓦大學(xué)(UNIGE)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)與來(lái)自德國(guó)馬丁·路德大學(xué)(MLU)的研究人員合作 已經(jīng)確定了SEA復(fù)合體的結(jié)構(gòu)——一組相互依賴(lài)的蛋白質(zhì)——負(fù)責(zé)控制mTOR。這種結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)使我們能夠更好地理解細(xì)胞是如何感知營(yíng)養(yǎng)水平來(lái)調(diào)節(jié)它們的生長(zhǎng)的。
圖1 研究人員確定了SEA復(fù)合體的結(jié)構(gòu)
從酵母到人類(lèi)，mTOR蛋白(雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo))是細(xì)胞生長(zhǎng)的中心控制者。這種蛋白質(zhì)對(duì)細(xì)胞環(huán)境中的各種信號(hào)做出反應(yīng)，如營(yíng)養(yǎng)和激素，并調(diào)節(jié)許多基本的細(xì)胞功能，如蛋白質(zhì)和脂質(zhì)合成，線粒體產(chǎn)生的能量和細(xì)胞結(jié)構(gòu)的組織。mTOR活性的中斷是多種疾病的原因，包括糖尿病、肥胖、癲癇和各種癌癥。
同一個(gè)復(fù)合體中兩個(gè)相反的函數(shù)
大學(xué)理學(xué)院分子與細(xì)胞生物學(xué)系教授、國(guó)家化學(xué)生物學(xué)能力研究中心主任Robbie Loewith的實(shí)驗(yàn)室對(duì)mTOR的調(diào)控很感興趣，特別是SEA復(fù)合物，它是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的直接傳感器，控制著mTOR的活性。SEA復(fù)合體由8種蛋白質(zhì)組成。SEA復(fù)合體(SEACIT)的一部分參與了mTOR活性的抑制，而另一部分(SEACAT)則參與了mTOR活性的激活。
在缺乏營(yíng)養(yǎng)的情況下，mTOR蛋白被SEACIT亞復(fù)合體阻塞，細(xì)胞生長(zhǎng)因此受阻。相比之下，在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)存在的情況下，SEACAT亞復(fù)合體被認(rèn)為能夠抑制SEACIT亞復(fù)合體，從而不再能夠阻斷mTOR蛋白。中央控制器可以在細(xì)胞生長(zhǎng)中發(fā)揮其激活作用，例如，通過(guò)刺激蛋白質(zhì)和脂類(lèi)的產(chǎn)生。SEACAT如何調(diào)控SEACIT還不清楚。
確定結(jié)構(gòu)以理解功能
為了確定SEA復(fù)合體蛋白質(zhì)之間的相互作用，從而更好地理解它們是如何工作的，研究人員開(kāi)始確定這種復(fù)合體的結(jié)構(gòu)。在生物化學(xué)方法將SEA復(fù)合物從細(xì)胞中的所有其他成分中分離出來(lái)后，科學(xué)家們使用了UNIGE、UNIL和EPFL的杜波切特成像中心的技術(shù)，通過(guò)低溫電子顯微鏡(cryo-EM)獲得了它的分子結(jié)構(gòu)。
圖2 SEA復(fù)合體的低溫電子顯微鏡(Cryo-EM)結(jié)構(gòu)
分子與細(xì)胞生物學(xué)系的研究員、該研究的第一作者Lucas Tafur解釋說(shuō):“通過(guò)在-180°C下非常快速地冷凍樣本，低溫電鏡可以獲得蛋白質(zhì)原始狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)，即它們的功能三維形式。”
SEACAT是必要的，但不是充分的
然后在實(shí)驗(yàn)室中測(cè)試該復(fù)合物不同成分的生化活性。盡管SEACAT亞復(fù)合體以活性形式存在(當(dāng)有營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)存在時(shí))，研究人員觀察到SEACIT亞復(fù)合體仍然是活性的，能夠阻斷mTOR。“這一結(jié)果非常出乎意料，因?yàn)镾EACAT一直被描述為SEACIT的直接抑制劑。因此，我們預(yù)期SEACIT在活躍的SEACAT存在時(shí)是不活躍的。我們的研究結(jié)果表明，SEACAT更多的是作為招募其他調(diào)控蛋白的支架，因此它的存在對(duì)于抑制SEACIT是必要的，但不是充分的，”該研究的最后一位作者Robbie Loewith解釋道。
獲得SEA復(fù)合體的結(jié)構(gòu)可以突出mTOR調(diào)控級(jí)聯(lián)中缺失的環(huán)節(jié)。“當(dāng)然，我們現(xiàn)在需要確定與這個(gè)綜合體有關(guān)的未知伙伴。這些新的因子可能被證明是mTOR活性加劇的腫瘤的治療靶點(diǎn)，”Lucas Tafur總結(jié)道。
參考資料：
[1] Cryo-EM structure of the SEA complex
