隨著時代的發(fā)展，惡性腫瘤已成為人類生命健康的威脅之一，其治療手段及效果難以保證，生存率底。近年來，免疫療法在腫瘤治療中起到了極大作用，其中一個重要方向就是免疫檢查點抑制治療。這種療法在多種惡性腫瘤中的療效已被證明，但其治療效率往往與腫瘤抗原的水平相關(guān)。
有研究表明，RNA不完全剪接可以產(chǎn)生保留內(nèi)含子翻譯的多肽。在腫瘤細胞中，Ⅰ型主要組織相容性基因復合體（MHC I）可因此產(chǎn)生新的抗原而引發(fā)機體抗腫瘤免疫。有科學家認為，這種剪接衍生肽是腫瘤免疫的新表位，具有極大的治療潛力及臨床應用前景。
2021年6月24日，學術(shù)期刊《細胞》雜志在線發(fā)表了美國弗雷德哈欽森癌癥研究中心Robert K. Bradley和紀念斯隆凱特琳癌癥中心Omar Abdel-Wahab團隊名為“Pharmacologic modulation of RNA splicing enhances anti-tumor immunity”的合作研究，該研究證實了藥物干預RNA剪接對抗腫瘤免疫的增強作用。
DOI: 10.1016/j.cell.2021.05.038
研究人員假設通過藥物干擾mRNA剪接可導致新多肽的表達，這些多肽可能具有抗原性，也具有成為免疫新表位的可能。他們使用降解劑對剪接因子RBM39 進行抑制，成功抑制了體內(nèi)腫瘤的生長，而B2m敲除后這種抑制作用消失。這些結(jié)果表明，剪接調(diào)節(jié)對腫瘤免疫具有積極作用，且這一效應是依賴T細胞實現(xiàn)的。
藥物調(diào)節(jié)剪接促進 T 細胞反應性
為了進一步驗證假設，研究人員使用剪接調(diào)節(jié)劑和（或）PD-1對接受腫瘤移植的小鼠進行治療，結(jié)果顯示：剪接調(diào)節(jié)后，免疫檢查點阻斷療法的治療效果顯著增強。
剪接調(diào)節(jié)增強檢查點免疫療法
那么，剪接調(diào)節(jié)是否通過增加抗原從而增強抗腫瘤免疫呢？研究人員通過轉(zhuǎn)錄組學分析剪接調(diào)節(jié)劑處理后小鼠腫瘤細胞系的轉(zhuǎn)錄變化，并量化了差異基因和同種型表達。結(jié)果表明，剪接調(diào)節(jié)能夠誘導大量新抗原表達，導致潛在的免疫表位產(chǎn)生。
剪接調(diào)制誘導廣泛的潛在新表位產(chǎn)生
隨后，研究人員通過實驗鑒定了轉(zhuǎn)錄組學分析中出現(xiàn)的新表位，并使用109種候選肽對小鼠進行免疫。不僅是這些新抗原顯示出較強的免疫原性，其產(chǎn)生的CD8+T細胞也表現(xiàn)出細胞毒性活性。這一實驗結(jié)果在小鼠黑色素瘤中得到驗證：剪接調(diào)節(jié)劑處理后小鼠產(chǎn)生新型抗原肽并刺激CD8+T細胞擴增；在使用免疫檢查點抑制劑共同治療的小鼠中，CD8+ T細胞識別剪接衍生肽的頻率增加。
剪接衍生的新抗原觸發(fā)內(nèi)源性 T 細胞反應
當前研究較多的腫瘤抗原來源是基因突變，而本研究證明RNA剪接調(diào)節(jié)可作為腫瘤免疫原性肽的潛在來源，這些抗原表位具有增強免疫檢查點抑制療效的效力，且具有極大的臨床轉(zhuǎn)化潛能。
