溶瘤病毒是一類具有復(fù)制能力的腫瘤殺傷性病毒，由于其能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生抗癌的免疫反應(yīng)而不會(huì)傷害正常的健康組織，逐漸成為抗腫瘤治療領(lǐng)域的新星。
20世紀(jì)初，《The Lancet》雜志報(bào)道了一位患有慢性白血病的婦女在一次流感病毒感染后，出現(xiàn)了病變白細(xì)胞數(shù)減少、病情好轉(zhuǎn)的跡象，因此吸引了科學(xué)界的目光。1991年，《Science》雜志的一篇文章正式拉開(kāi)了溶瘤病毒進(jìn)軍抗癌圈的序幕，人類首次對(duì)溶瘤病毒進(jìn)行基因改造，將其用于惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
然而這把“抗腫瘤利劍”的誕生之路并非一帆風(fēng)順，2005年，世界第一款抗癌溶瘤病毒“H101（安柯瑞）“在中國(guó)上市，但治癌效果卻不如人意，隨后便逐漸“隱退江湖”，直到2015年FDA批準(zhǔn)美國(guó)首個(gè)治療黑色素瘤的溶瘤病毒療法，才正式開(kāi)啟了溶瘤病毒的抗癌之路。
但溶瘤病毒療法也存在缺陷，當(dāng)該療法獨(dú)立使用時(shí)并不能使腫瘤都消退，究其根本，主要是由于每個(gè)癌癥患者對(duì)溶瘤病毒的敏感性和反應(yīng)程度不同，因此，為了能讓癌癥患者在該療法中受益，有效的識(shí)別出易受病毒感染宿主的遺傳特征成為目前研究的重中之重。
近日，德國(guó)癌癥研究中心與溶瘤病毒免疫治療實(shí)驗(yàn)室的科研人員聯(lián)合在《Nature Communications》雜志發(fā)表了一篇題為Oncolytic H-1 parvovirus binds to sialic acid on laminins for cell attachment and entry的文章，該研究找到了病毒進(jìn)入癌細(xì)胞的大門(mén)“層粘連蛋白”，并闡明了H-1細(xì)小病毒（H-1PV）是如何附著并偷襲癌細(xì)胞使腫瘤裂解和死亡的。
https://doi.org/10.1038/s41467-021-24034-7
為了更有效的利用溶瘤病毒，找到有助于識(shí)別H-1PV易感性的生物標(biāo)志物，研究團(tuán)隊(duì)分析了位于癌細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)基因，以表征它們?cè)谂c病毒對(duì)接過(guò)程的作用。
一種在介導(dǎo)細(xì)胞附著和滲透中起關(guān)鍵作用的調(diào)節(jié)劑“層粘連蛋白γ1” ( LAMC1 )被鎖定，從本質(zhì)上講，當(dāng)病毒與癌細(xì)胞的特定部分相互作用時(shí)，癌細(xì)胞表面的層粘連蛋白就像一扇“門(mén)”，它能夠幫助病毒追蹤、附著并瓦解癌細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)LAMC1在神經(jīng)膠質(zhì)瘤、宮頸癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌等環(huán)境下失活時(shí)，病毒對(duì)癌細(xì)胞的攻擊性會(huì)減弱。
層粘連蛋白 γ1 參與 H-1PV 細(xì)胞的附著和進(jìn)入
在進(jìn)一步的研究中，科研人員評(píng)估了這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)的臨床意義。研究人員指出，層粘連蛋白會(huì)在不同的腫瘤微環(huán)境中差異表達(dá)，例如與健康組織相比，它會(huì)在胰腺癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 (GBM)中過(guò)度表達(dá)。
此外，在腦腫瘤中，它的表達(dá)量會(huì)隨腫瘤級(jí)別的增加而增加，晚期 GBM患者腫瘤中的層粘連蛋白水平要更高一些。不僅如此，110 份原發(fā)性和復(fù)發(fā)性 GBM 的活檢分析報(bào)告顯示，與原發(fā)性腫瘤相比，復(fù)發(fā)性GBM中層粘連蛋白的水平明顯更高。
癌細(xì)胞系對(duì) H-1PV 溶瘤的敏感性與LAMC1表達(dá)水平直接相關(guān)
然而令人欣慰的是，盡管層粘連蛋白表達(dá)量的升高與多種腫瘤患者預(yù)后和生存不良相關(guān)，但卻能使腫瘤更容易被感染和破壞，也就是說(shuō)，層粘連蛋白表達(dá)量高的癌癥患者更有可能對(duì)溶瘤病毒療法產(chǎn)生反應(yīng)。
因此，未來(lái)我們可以將層粘連蛋白作為一種生物標(biāo)志物，依據(jù)其表達(dá)水平對(duì)癌癥患者進(jìn)行分類，以便于預(yù)測(cè)不同類型的癌癥對(duì)基于H-1PV的抗癌療法的敏感性和反應(yīng)性。
層粘連蛋白和 H-1PV 之間相互作用
近年來(lái)，各大制藥公司都紛紛布局溶瘤病毒，而這項(xiàng)新的研究將助于科研人員進(jìn)行臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，降低研發(fā)成本、縮短審批新藥時(shí)間，切實(shí)改善癌癥患者的治療效果，因此或能成為未來(lái)治癌領(lǐng)域的“明日之星”。
