摘要：研究人員探究氨基酸限制對(duì)體重的影響。
肥胖正以驚人的速度在全球范圍內(nèi)蔓延，成為威脅人類(lèi)健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約 40% 的美國(guó)人口和全球六分之一的個(gè)體受肥胖困擾，其引發(fā)的糖尿病、心血管疾病等代謝疾病給社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。盡管人們嘗試了多種飲食干預(yù)手段，如限制碳水化合物、脂肪等，但效果有限，尋找更有效的干預(yù)策略迫在眉睫。在此背景下，紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院的研究人員開(kāi)展了關(guān)于氨基酸限制與體重調(diào)控的研究，相關(guān)成果發(fā)表在《Nature》雜志上，為肥胖及代謝疾病的防治提供了新視角。
為探究不同氨基酸限制對(duì)體重的影響，研究人員以小鼠為模型，開(kāi)展了一系列實(shí)驗(yàn)。研究人員主要運(yùn)用了基因敲除技術(shù)（如 Cse 敲除小鼠）、代謝籠監(jiān)測(cè)、RNA 測(cè)序（RNA-seq）、代謝組學(xué)分析、免疫組織化學(xué)染色等技術(shù)方法。通過(guò)構(gòu)建特定氨基酸缺失的飲食模型，監(jiān)測(cè)小鼠體重、代謝參數(shù)及相關(guān)分子變化，深入解析半胱氨酸限制誘導(dǎo)體重減輕的機(jī)制。
圖1 解析半胱氨酸缺乏相關(guān)體重快速下降現(xiàn)象半胱氨酸缺乏誘導(dǎo)快速且可逆的體重減輕
研究發(fā)現(xiàn)，在多種氨基酸限制中，半胱氨酸缺乏對(duì)小鼠體重的影響最為顯著。在 Cse 敲除小鼠中，無(wú)半胱氨酸飲食可使小鼠在 1 周內(nèi)體重減輕 30%，且這種體重減輕具有可逆性，恢復(fù)正常飲食后體重可迅速回升。通過(guò)對(duì)比其他必需氨基酸限制的效果，證實(shí)半胱氨酸限制的獨(dú)特作用，其體重減輕幅度遠(yuǎn)超其他氨基酸限制組，且與食物攝入量減少無(wú)直接關(guān)聯(lián)，即使在熱中性條件下，半胱氨酸缺乏仍能導(dǎo)致顯著體重減輕，表明其作用機(jī)制獨(dú)立于能量攝入。
半胱氨酸缺乏引發(fā)代謝重編程與脂肪消耗
代謝分析表明，半胱氨酸缺乏導(dǎo)致小鼠呼吸交換比率（RER）降低，提示脂肪氧化增加。DEXA 掃描顯示，半胱氨酸缺乏小鼠體內(nèi)脂肪含量顯著減少，白色脂肪組織出現(xiàn) “褐變” 現(xiàn)象，即白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂挟a(chǎn)熱功能的棕色脂肪樣細(xì)胞，這一過(guò)程伴隨著解偶聯(lián)蛋白 1（UCP1）的表達(dá)增加。組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸缺乏誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞內(nèi)脂滴分解，但未檢測(cè)到細(xì)胞凋亡，表明體重減輕主要源于脂肪消耗而非細(xì)胞死亡。同時(shí)，肝臟中脂質(zhì)合成相關(guān)基因（如 SREBP1）表達(dá)下調(diào)，而脂質(zhì)分解和轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步證實(shí)半胱氨酸缺乏對(duì)脂質(zhì)代謝的重塑作用。
整合應(yīng)激反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)的協(xié)同作用
機(jī)制研究表明，半胱氨酸缺乏同時(shí)激活整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）和氧化應(yīng)激反應(yīng)（OSR）。ISR 通過(guò) GCN2 激酶檢測(cè)到未負(fù)載的 tRNA，磷酸化翻譯起始因子 eIF2α，抑制全局翻譯的同時(shí)促進(jìn) ATF4 等轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo) FGF21 和 GDF15 等應(yīng)激激素的分泌。OSR 則因半胱氨酸缺乏導(dǎo)致谷胱甘肽（GSH）合成減少，激活 NRF2 信號(hào)通路，誘導(dǎo)抗氧化基因表達(dá)。兩者相互協(xié)同，共同促進(jìn)體重減輕。基因敲除實(shí)驗(yàn)證實(shí)，GDF15 和 FGF21 的缺失可部分抑制半胱氨酸缺乏誘導(dǎo)的體重減輕，表明這兩種激素在體重調(diào)控中發(fā)揮重要作用。
圖2 半胱氨酸缺乏驅(qū)動(dòng)快速減重
輔酶 A 缺乏介導(dǎo)代謝低效與能量失衡
半胱氨酸在輔酶 A（CoA）合成中具有關(guān)鍵作用，其缺乏導(dǎo)致肝臟和肌肉中 CoA 水平顯著降低。CoA 作為能量代謝的核心分子，其缺乏引發(fā)三羧酸循環(huán)（TCA cycle）功能障礙，導(dǎo)致丙酮酸、檸檬酸、α- 酮戊二酸等代謝中間產(chǎn)物在尿液中排泄增加，能量代謝轉(zhuǎn)向低效的無(wú)氧糖酵解。同時(shí)，CoA 缺乏影響線粒體功能，抑制氧化磷酸化，迫使機(jī)體依賴脂肪分解供能。補(bǔ)充泛酸（維生素 B5）雖能部分恢復(fù) CoA 水平，但無(wú)法完全逆轉(zhuǎn)體重減輕，表明半胱氨酸缺乏通過(guò)多途徑影響代謝穩(wěn)態(tài)。
研究結(jié)論與意義
本研究揭示了半胱氨酸缺乏通過(guò)耗竭 GSH 和 CoA，激活 ISR 和 OSR，誘導(dǎo)代謝重編程和能量代謝低效，從而導(dǎo)致快速體重減輕的分子機(jī)制。研究結(jié)果表明，半胱氨酸限制在體重調(diào)控中具有獨(dú)特作用，為肥胖及代謝疾病的防治提供了新的靶點(diǎn)和策略。盡管半胱氨酸作為非必需氨基酸，其在特定遺傳背景（如 CSE 突變）下成為必需氨基酸，這一發(fā)現(xiàn)拓展了對(duì)氨基酸代謝與代謝疾病關(guān)系的認(rèn)識(shí)。未來(lái)，深入探究半胱氨酸代謝調(diào)控的分子網(wǎng)絡(luò)，有望開(kāi)發(fā)出更安全有效的代謝疾病干預(yù)手段。
參考資料
[1] Unravelling cysteine-deficiency-associated rapid weight loss
摘要：研究人員探究氨基酸限制對(duì)體重的影響。
肥胖正以驚人的速度在全球范圍內(nèi)蔓延，成為威脅人類(lèi)健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約 40% 的美國(guó)人口和全球六分之一的個(gè)體受肥胖困擾，其引發(fā)的糖尿病、心血管疾病等代謝疾病給社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。盡管人們嘗試了多種飲食干預(yù)手段，如限制碳水化合物、脂肪等，但效果有限，尋找更有效的干預(yù)策略迫在眉睫。在此背景下，紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院的研究人員開(kāi)展了關(guān)于氨基酸限制與體重調(diào)控的研究，相關(guān)成果發(fā)表在《Nature》雜志上，為肥胖及代謝疾病的防治提供了新視角。
為探究不同氨基酸限制對(duì)體重的影響，研究人員以小鼠為模型，開(kāi)展了一系列實(shí)驗(yàn)。研究人員主要運(yùn)用了基因敲除技術(shù)（如 Cse 敲除小鼠）、代謝籠監(jiān)測(cè)、RNA 測(cè)序（RNA-seq）、代謝組學(xué)分析、免疫組織化學(xué)染色等技術(shù)方法。通過(guò)構(gòu)建特定氨基酸缺失的飲食模型，監(jiān)測(cè)小鼠體重、代謝參數(shù)及相關(guān)分子變化，深入解析半胱氨酸限制誘導(dǎo)體重減輕的機(jī)制。
圖1 解析半胱氨酸缺乏相關(guān)體重快速下降現(xiàn)象半胱氨酸缺乏誘導(dǎo)快速且可逆的體重減輕
研究發(fā)現(xiàn)，在多種氨基酸限制中，半胱氨酸缺乏對(duì)小鼠體重的影響最為顯著。在 Cse 敲除小鼠中，無(wú)半胱氨酸飲食可使小鼠在 1 周內(nèi)體重減輕 30%，且這種體重減輕具有可逆性，恢復(fù)正常飲食后體重可迅速回升。通過(guò)對(duì)比其他必需氨基酸限制的效果，證實(shí)半胱氨酸限制的獨(dú)特作用，其體重減輕幅度遠(yuǎn)超其他氨基酸限制組，且與食物攝入量減少無(wú)直接關(guān)聯(lián)，即使在熱中性條件下，半胱氨酸缺乏仍能導(dǎo)致顯著體重減輕，表明其作用機(jī)制獨(dú)立于能量攝入。
半胱氨酸缺乏引發(fā)代謝重編程與脂肪消耗
代謝分析表明，半胱氨酸缺乏導(dǎo)致小鼠呼吸交換比率（RER）降低，提示脂肪氧化增加。DEXA 掃描顯示，半胱氨酸缺乏小鼠體內(nèi)脂肪含量顯著減少，白色脂肪組織出現(xiàn) “褐變” 現(xiàn)象，即白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂挟a(chǎn)熱功能的棕色脂肪樣細(xì)胞，這一過(guò)程伴隨著解偶聯(lián)蛋白 1（UCP1）的表達(dá)增加。組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸缺乏誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞內(nèi)脂滴分解，但未檢測(cè)到細(xì)胞凋亡，表明體重減輕主要源于脂肪消耗而非細(xì)胞死亡。同時(shí)，肝臟中脂質(zhì)合成相關(guān)基因（如 SREBP1）表達(dá)下調(diào)，而脂質(zhì)分解和轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步證實(shí)半胱氨酸缺乏對(duì)脂質(zhì)代謝的重塑作用。
整合應(yīng)激反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)的協(xié)同作用
機(jī)制研究表明，半胱氨酸缺乏同時(shí)激活整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）和氧化應(yīng)激反應(yīng)（OSR）。ISR 通過(guò) GCN2 激酶檢測(cè)到未負(fù)載的 tRNA，磷酸化翻譯起始因子 eIF2α，抑制全局翻譯的同時(shí)促進(jìn) ATF4 等轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo) FGF21 和 GDF15 等應(yīng)激激素的分泌。OSR 則因半胱氨酸缺乏導(dǎo)致谷胱甘肽（GSH）合成減少，激活 NRF2 信號(hào)通路，誘導(dǎo)抗氧化基因表達(dá)。兩者相互協(xié)同，共同促進(jìn)體重減輕。基因敲除實(shí)驗(yàn)證實(shí)，GDF15 和 FGF21 的缺失可部分抑制半胱氨酸缺乏誘導(dǎo)的體重減輕，表明這兩種激素在體重調(diào)控中發(fā)揮重要作用。
圖2 半胱氨酸缺乏驅(qū)動(dòng)快速減重
輔酶 A 缺乏介導(dǎo)代謝低效與能量失衡
半胱氨酸在輔酶 A（CoA）合成中具有關(guān)鍵作用，其缺乏導(dǎo)致肝臟和肌肉中 CoA 水平顯著降低。CoA 作為能量代謝的核心分子，其缺乏引發(fā)三羧酸循環(huán)（TCA cycle）功能障礙，導(dǎo)致丙酮酸、檸檬酸、α- 酮戊二酸等代謝中間產(chǎn)物在尿液中排泄增加，能量代謝轉(zhuǎn)向低效的無(wú)氧糖酵解。同時(shí)，CoA 缺乏影響線粒體功能，抑制氧化磷酸化，迫使機(jī)體依賴脂肪分解供能。補(bǔ)充泛酸（維生素 B5）雖能部分恢復(fù) CoA 水平，但無(wú)法完全逆轉(zhuǎn)體重減輕，表明半胱氨酸缺乏通過(guò)多途徑影響代謝穩(wěn)態(tài)。
研究結(jié)論與意義
本研究揭示了半胱氨酸缺乏通過(guò)耗竭 GSH 和 CoA，激活 ISR 和 OSR，誘導(dǎo)代謝重編程和能量代謝低效，從而導(dǎo)致快速體重減輕的分子機(jī)制。研究結(jié)果表明，半胱氨酸限制在體重調(diào)控中具有獨(dú)特作用，為肥胖及代謝疾病的防治提供了新的靶點(diǎn)和策略。盡管半胱氨酸作為非必需氨基酸，其在特定遺傳背景（如 CSE 突變）下成為必需氨基酸，這一發(fā)現(xiàn)拓展了對(duì)氨基酸代謝與代謝疾病關(guān)系的認(rèn)識(shí)。未來(lái)，深入探究半胱氨酸代謝調(diào)控的分子網(wǎng)絡(luò)，有望開(kāi)發(fā)出更安全有效的代謝疾病干預(yù)手段。
參考資料
[1] Unravelling cysteine-deficiency-associated rapid weight loss
