摘要：科學(xué)家們首次發(fā)現(xiàn)了谷氨酰胺代謝與紅細(xì)胞成熟之間的關(guān)聯(lián)。
造血干細(xì)胞經(jīng)過(guò)不同的階段發(fā)育為完全成熟的紅細(xì)胞。這一基本的生物過(guò)程是由一系列復(fù)雜的代謝過(guò)程決定的。在鐮狀細(xì)胞病和β-地中海貧血等血液疾病中，這些過(guò)程往往失調(diào)。
近日，美國(guó)圣裘德兒童醫(yī)院的科學(xué)家們首次發(fā)現(xiàn)了谷氨酰胺在這一過(guò)程中的作用。研究表明，調(diào)節(jié)谷氨酰胺代謝有望治療常見(jiàn)的紅細(xì)胞疾病。同時(shí)，谷氨酰胺的豐度可以作為評(píng)估療效的工具。
圖1 谷氨酰胺代謝開(kāi)關(guān)支持紅細(xì)胞生成
這篇題為“A glutamine metabolic switch supports erythropoiesis”的論文于11月15日發(fā)表在《Science》雜志上。
紅細(xì)胞是由自我更新的造血干細(xì)胞（HSC）生成的。盡管紅細(xì)胞占成人細(xì)胞總數(shù)的84%，但其代謝功能卻是獨(dú)一無(wú)二的。
共同通訊作者、圣裘德兒童醫(yī)院病理學(xué)系徐劍（Jian Xu）教授稱：“成熟的紅細(xì)胞沒(méi)有線粒體等細(xì)胞器。這就提出了一個(gè)重要問(wèn)題，即成熟的紅細(xì)胞如何處理代謝需求，以形成如此巨大的生物量。”
徐劍團(tuán)隊(duì)與腫瘤學(xué)系的倪敏（Min Ni）團(tuán)隊(duì)合作，著手了解調(diào)節(jié)正常紅細(xì)胞成熟的代謝過(guò)程，以及這一過(guò)程在各種疾病中如何改變。他們系統(tǒng)分析了每個(gè)紅細(xì)胞成熟階段的代謝變化。
研究人員注意到谷氨酰胺的一個(gè)驚人變化。“干細(xì)胞通常會(huì)分解谷氨酰胺，以滿足各種代謝需求，”徐劍指出?！安贿^(guò)，這一過(guò)程在后期分化過(guò)程中完全逆轉(zhuǎn)。細(xì)胞停止分解谷氨酰胺，并開(kāi)始合成谷氨酰胺?！?/div>
圖2 谷氨酰胺代謝開(kāi)關(guān)對(duì)紅細(xì)胞生成至關(guān)重要
谷氨酰胺合成酶是清除毒素的關(guān)鍵
在血細(xì)胞的早期成熟過(guò)程中，谷氨酰胺作為一種能量來(lái)源被分解。然而，研究人員發(fā)現(xiàn)，這個(gè)劇本在發(fā)育的后期階段反轉(zhuǎn)。眾所周知，紅細(xì)胞中的血紅蛋白負(fù)責(zé)運(yùn)輸氧氣，而血紅素是血紅蛋白中的主要成分。
紅細(xì)胞的成熟依賴于血紅素的生成，但如果不清除銨離子（血紅素生成的副產(chǎn)物），就會(huì)造成氧化應(yīng)激。他們發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞開(kāi)始產(chǎn)生谷氨酰胺合成酶，通過(guò)將谷氨酸與銨離子結(jié)合生成谷氨酰胺來(lái)促進(jìn)銨離子的清除。
這項(xiàng)工作對(duì)β-地中海貧血等紅細(xì)胞疾病的治療有潛在影響，因?yàn)橹委熯@些疾病的藥物與紅細(xì)胞成熟度的改善有關(guān)。然而，由于谷氨酰胺合成酶遍布全身，因此去除它是致命的。
圖2 谷氨酰胺代謝開(kāi)關(guān)對(duì)紅細(xì)胞生成至關(guān)重要
通過(guò)谷氨酰胺合成酶的條件性失活，研究人員確定了谷氨酰胺代謝紊亂與紅細(xì)胞疾病之間的直接關(guān)聯(lián)。“我們發(fā)現(xiàn)，在各種紅細(xì)胞疾病中，這一過(guò)程都被破壞，”徐劍說(shuō)?！八a(chǎn)生的代謝表型與谷氨酰胺合成酶缺乏癥類(lèi)似，其特征是谷氨酸和銨離子水平升高，谷氨酰胺水平降低?！?/div>
圖1 谷氨酰胺代謝開(kāi)關(guān)支持紅細(xì)胞生成
谷氨酰胺與血液疾病之間的關(guān)聯(lián)
研究人員發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺合成酶氧化導(dǎo)致其活性受損。通過(guò)增加這種蛋白質(zhì)的表達(dá)，他們恢復(fù)了酶的活性，以治療這些疾病。目前，β-地中海貧血癥患者可以用藥物luspatercept來(lái)治療，然而，這種藥物是如何起作用的還不完全清楚。
通過(guò)與其他科學(xué)家合作，研究人員在與luspatercept相關(guān)的研究中發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺與谷氨酸比值增加，表明這種藥物可能通過(guò)恢復(fù)谷氨酰胺水平來(lái)發(fā)揮作用。
L-谷氨酰胺也被用來(lái)緩解鐮狀細(xì)胞病的癥狀，但這種藥物如何發(fā)揮作用也同樣存在爭(zhēng)議。研究結(jié)果表明，L-谷氨酰胺補(bǔ)充劑的療效很可能是修復(fù)谷氨酰胺合成酶的破壞。
“通過(guò)補(bǔ)充谷氨酰胺，你為紅細(xì)胞提供了額外的谷氨酰胺，以滿足各種需求，”徐劍解釋說(shuō)?！斑@也許可以解釋為什么L-谷氨酰胺對(duì)鐮狀細(xì)胞病患者有益；這也是我們正在積極研究的問(wèn)題?！?/div>
除了對(duì)治療紅細(xì)胞疾病有直接影響之外，這項(xiàng)研究還表明，谷氨酰胺與谷氨酸比值等代謝特征可以作為其他多種疾病的生物標(biāo)志物。
參考資料
[1] A glutamine metabolic switch supports erythropoiesis
摘要：科學(xué)家們首次發(fā)現(xiàn)了谷氨酰胺代謝與紅細(xì)胞成熟之間的關(guān)聯(lián)。
造血干細(xì)胞經(jīng)過(guò)不同的階段發(fā)育為完全成熟的紅細(xì)胞。這一基本的生物過(guò)程是由一系列復(fù)雜的代謝過(guò)程決定的。在鐮狀細(xì)胞病和β-地中海貧血等血液疾病中，這些過(guò)程往往失調(diào)。
近日，美國(guó)圣裘德兒童醫(yī)院的科學(xué)家們首次發(fā)現(xiàn)了谷氨酰胺在這一過(guò)程中的作用。研究表明，調(diào)節(jié)谷氨酰胺代謝有望治療常見(jiàn)的紅細(xì)胞疾病。同時(shí)，谷氨酰胺的豐度可以作為評(píng)估療效的工具。
圖1 谷氨酰胺代謝開(kāi)關(guān)支持紅細(xì)胞生成
這篇題為“A glutamine metabolic switch supports erythropoiesis”的論文于11月15日發(fā)表在《Science》雜志上。
紅細(xì)胞是由自我更新的造血干細(xì)胞（HSC）生成的。盡管紅細(xì)胞占成人細(xì)胞總數(shù)的84%，但其代謝功能卻是獨(dú)一無(wú)二的。
共同通訊作者、圣裘德兒童醫(yī)院病理學(xué)系徐劍（Jian Xu）教授稱：“成熟的紅細(xì)胞沒(méi)有線粒體等細(xì)胞器。這就提出了一個(gè)重要問(wèn)題，即成熟的紅細(xì)胞如何處理代謝需求，以形成如此巨大的生物量?！?/div>
徐劍團(tuán)隊(duì)與腫瘤學(xué)系的倪敏（Min Ni）團(tuán)隊(duì)合作，著手了解調(diào)節(jié)正常紅細(xì)胞成熟的代謝過(guò)程，以及這一過(guò)程在各種疾病中如何改變。他們系統(tǒng)分析了每個(gè)紅細(xì)胞成熟階段的代謝變化。
研究人員注意到谷氨酰胺的一個(gè)驚人變化。“干細(xì)胞通常會(huì)分解谷氨酰胺，以滿足各種代謝需求，”徐劍指出?！安贿^(guò)，這一過(guò)程在后期分化過(guò)程中完全逆轉(zhuǎn)。細(xì)胞停止分解谷氨酰胺，并開(kāi)始合成谷氨酰胺?！?/div>
圖2 谷氨酰胺代謝開(kāi)關(guān)對(duì)紅細(xì)胞生成至關(guān)重要
谷氨酰胺合成酶是清除毒素的關(guān)鍵
在血細(xì)胞的早期成熟過(guò)程中，谷氨酰胺作為一種能量來(lái)源被分解。然而，研究人員發(fā)現(xiàn)，這個(gè)劇本在發(fā)育的后期階段反轉(zhuǎn)。眾所周知，紅細(xì)胞中的血紅蛋白負(fù)責(zé)運(yùn)輸氧氣，而血紅素是血紅蛋白中的主要成分。
紅細(xì)胞的成熟依賴于血紅素的生成，但如果不清除銨離子（血紅素生成的副產(chǎn)物），就會(huì)造成氧化應(yīng)激。他們發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞開(kāi)始產(chǎn)生谷氨酰胺合成酶，通過(guò)將谷氨酸與銨離子結(jié)合生成谷氨酰胺來(lái)促進(jìn)銨離子的清除。
這項(xiàng)工作對(duì)β-地中海貧血等紅細(xì)胞疾病的治療有潛在影響，因?yàn)橹委熯@些疾病的藥物與紅細(xì)胞成熟度的改善有關(guān)。然而，由于谷氨酰胺合成酶遍布全身，因此去除它是致命的。
圖2 谷氨酰胺代謝開(kāi)關(guān)對(duì)紅細(xì)胞生成至關(guān)重要
通過(guò)谷氨酰胺合成酶的條件性失活，研究人員確定了谷氨酰胺代謝紊亂與紅細(xì)胞疾病之間的直接關(guān)聯(lián)。“我們發(fā)現(xiàn)，在各種紅細(xì)胞疾病中，這一過(guò)程都被破壞，”徐劍說(shuō)。“它產(chǎn)生的代謝表型與谷氨酰胺合成酶缺乏癥類(lèi)似，其特征是谷氨酸和銨離子水平升高，谷氨酰胺水平降低?！?/div>
谷氨酰胺與血液疾病之間的關(guān)聯(lián)
研究人員發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺合成酶氧化導(dǎo)致其活性受損。通過(guò)增加這種蛋白質(zhì)的表達(dá)，他們恢復(fù)了酶的活性，以治療這些疾病。目前，β-地中海貧血癥患者可以用藥物luspatercept來(lái)治療，然而，這種藥物是如何起作用的還不完全清楚。
通過(guò)與其他科學(xué)家合作，研究人員在與luspatercept相關(guān)的研究中發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺與谷氨酸比值增加，表明這種藥物可能通過(guò)恢復(fù)谷氨酰胺水平來(lái)發(fā)揮作用。
L-谷氨酰胺也被用來(lái)緩解鐮狀細(xì)胞病的癥狀，但這種藥物如何發(fā)揮作用也同樣存在爭(zhēng)議。研究結(jié)果表明，L-谷氨酰胺補(bǔ)充劑的療效很可能是修復(fù)谷氨酰胺合成酶的破壞。
“通過(guò)補(bǔ)充谷氨酰胺，你為紅細(xì)胞提供了額外的谷氨酰胺，以滿足各種需求，”徐劍解釋說(shuō)?！斑@也許可以解釋為什么L-谷氨酰胺對(duì)鐮狀細(xì)胞病患者有益；這也是我們正在積極研究的問(wèn)題?！?/div>
除了對(duì)治療紅細(xì)胞疾病有直接影響之外，這項(xiàng)研究還表明，谷氨酰胺與谷氨酸比值等代謝特征可以作為其他多種疾病的生物標(biāo)志物。
參考資料
[1] A glutamine metabolic switch supports erythropoiesis
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