在很多時(shí)候，癌細(xì)胞就像是“打不死的小強(qiáng)”，即使在實(shí)驗(yàn)室中展現(xiàn)出驚人療效的治療藥物，也難以阻擋一部分癌細(xì)胞“死里逃生”的腳步，更可氣的是，這些殘存的癌細(xì)胞能夠繼續(xù)增殖，無視殺傷性藥物并持續(xù)“壯大”隊(duì)伍，導(dǎo)致疾病再次復(fù)發(fā)和耐藥性問題的惡化，令患者面臨死亡的威脅。
為了揭開部分癌細(xì)胞能夠抵抗藥物治療的原因，哈佛醫(yī)學(xué)院、麻省理工學(xué)院以及博德研究所的研究人員合作開發(fā)了一種獨(dú)特的DNA追蹤系統(tǒng)，對(duì)藥物作用下癌細(xì)胞的變化進(jìn)行了追蹤，并找到部分癌細(xì)胞“強(qiáng)悍”到無懼藥物攻擊的原因。
原來，在疾病治療早期，一部分癌細(xì)胞便展現(xiàn)出“刀槍不入”的特質(zhì)，其中少部分癌細(xì)胞甚至能夠隨著藥物反應(yīng)而改變自己的代謝方式，從而保持生長(zhǎng)和繁殖的能力，如果阻斷這些癌細(xì)胞獨(dú)特的代謝途徑，便能夠抑制耐藥細(xì)胞進(jìn)一步擴(kuò)張，增強(qiáng)癌癥治療效果。相關(guān)報(bào)告以Cycling cancer persister cells arise from lineages with distinct programs為題發(fā)表在8月11日的《Nature》期刊上。
https://doi.org/10.1038/s41586-021-03796-6
在這項(xiàng)研究中，研究人員首先使用抗癌“神藥”奧希替尼在體外處理了PC9人肺癌細(xì)胞，并用活細(xì)胞成像技術(shù)來量化突破藥物防線以及持續(xù)繁殖的癌細(xì)胞數(shù)量，結(jié)果顯示，8%的癌細(xì)胞在經(jīng)藥物處理14天后仍然存活，即出現(xiàn)耐藥性，并且這些耐藥細(xì)胞中有13%能夠恢復(fù)細(xì)胞周期并持續(xù)增殖形成耐藥細(xì)胞集群，這說明在藥物治療早期，耐藥性癌細(xì)胞便已出現(xiàn)。
是基因變異造就了生命力“頑強(qiáng)”的癌細(xì)胞嗎？為了探究這一點(diǎn)，研究人員開發(fā)了一個(gè)具有綠色和紅色熒光蛋白基因的慢病毒條形碼文庫(kù)系統(tǒng)對(duì)每一個(gè)癌細(xì)胞進(jìn)行了發(fā)育追蹤，發(fā)現(xiàn)增殖以及非增殖的耐藥細(xì)胞是由不同的譜系發(fā)展而來，如果將這些癌細(xì)胞重新暴露于奧希替尼后，這些細(xì)胞將再次獲得了藥物敏感性，說明非遺傳、可逆機(jī)制是癌細(xì)胞耐藥的基礎(chǔ)。
耐藥癌細(xì)胞中存在一個(gè)具有增殖能力的亞集
在強(qiáng)力藥效下，那些增殖的癌細(xì)胞是如何保證自身發(fā)展的？研究人員通過尋找增殖和非增殖耐藥細(xì)胞間的基因表達(dá)差異，找到了一條線索：增殖的耐藥癌細(xì)胞內(nèi)存在獨(dú)特的抗氧化防御程序，表現(xiàn)出更高的谷胱甘肽、NRF2信號(hào)表達(dá)。
于是，研究人員探索了延長(zhǎng)奧希替尼治療是否會(huì)影響細(xì)胞正常的氧化反應(yīng)，誘導(dǎo)活性氧（ROS）的增加，并進(jìn)而影響癌細(xì)胞增殖。熒光ROS報(bào)告器CellROX顯示，與普通耐藥細(xì)胞相比，具有增殖能力的耐藥細(xì)胞顯示出較低的ROS水平，如果使用ROS清除劑降低環(huán)境中的ROS水平，那么具有增殖能力的耐藥細(xì)胞比例將顯著增加。這說明，細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)在癌細(xì)胞的增殖耐藥性調(diào)節(jié)中起作用。
可增殖的耐藥細(xì)胞代謝狀態(tài)改變，表現(xiàn)出脂肪酸代謝偏好
由于氧化還原與新陳代謝密切相關(guān)，這暗示著癌細(xì)胞可能具備不同的代謝能力，為此研究人員采用液相色譜-質(zhì)譜分析了229種代謝物，發(fā)現(xiàn)共有56種代謝物在不同的耐藥性癌細(xì)胞間存在顯著差異，其中，與肉堿分子（脂肪酸氧化的早期標(biāo)記物）相關(guān)的脂肪酸豐度在增殖的耐藥癌細(xì)胞中含量顯著高于普通的耐藥性癌細(xì)胞。后續(xù)在小鼠及人類患者中的研究進(jìn)一步揭示了，脂肪酸氧化是癌細(xì)胞耐藥后增殖的動(dòng)力源泉，限制這一代謝途徑便會(huì)抑制癌細(xì)胞發(fā)展。
值得注意的是，對(duì)于脂肪酸氧化的代謝偏好似乎是具備增殖能力的耐藥性癌細(xì)胞的普遍特征。不僅是PC9人肺癌細(xì)胞，研究人員還在黑色素瘤、乳腺癌和結(jié)直腸癌細(xì)胞中觀察到耐藥性增殖與脂肪酸代謝、抗氧化反應(yīng)和 NRF2 水平之間的聯(lián)系。
該報(bào)告的通訊作者、哈佛醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)教授Joan Brugge說：“這項(xiàng)研究讓我們對(duì)經(jīng)藥物治療后的癌細(xì)胞狀態(tài)變化的動(dòng)力學(xué)增添了前所未有的了解，這對(duì)于今后研究人員制定有效預(yù)防臨床上可能到來的耐藥性問題的策略、進(jìn)一步發(fā)揮藥物效果至關(guān)重要。”
