摘要：新研究表明，選擇性剪接對(duì)生物學(xué)的影響可能比僅僅創(chuàng)造新的蛋白質(zhì)同種異構(gòu)體更大。
選擇性剪接是一種遺傳過(guò)程，在轉(zhuǎn)錄信使RNA (mRNA)的過(guò)程中，基因的不同片段被移除，剩余的片段連接在一起。這種機(jī)制通過(guò)將遺傳密碼的片段組合成不同的組合，增加了基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)的多樣性。這被認(rèn)為是通過(guò)允許基因產(chǎn)生不同版本的蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)同種異構(gòu)體來(lái)提高生物復(fù)雜性，用于許多不同的用途。
芝加哥大學(xué)的一項(xiàng)新研究表明，選擇性剪接對(duì)生物學(xué)的影響可能比僅僅創(chuàng)造新的蛋白質(zhì)同種異構(gòu)體更大。本周發(fā)表在《Nature Genetics》雜志上的這項(xiàng)研究表明，選擇性剪接的最大影響可能來(lái)自于它在調(diào)節(jié)基因表達(dá)水平方面的作用。
圖1 非生產(chǎn)性剪接對(duì)人類基因表達(dá)的整體影響
由Yang Li博士、Benjamin Fair博士和Carlos Buen Abad Najar博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組分析了大量基因組數(shù)據(jù)，涵蓋了從早期轉(zhuǎn)錄到RNA轉(zhuǎn)錄物被細(xì)胞破壞的各個(gè)階段。他們發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞產(chǎn)生的“非生產(chǎn)”轉(zhuǎn)錄本——有錯(cuò)誤或意外結(jié)構(gòu)的RNA分子——是他們分析穩(wěn)定狀態(tài)下僅完成的RNA時(shí)的三倍。
非生產(chǎn)性轉(zhuǎn)錄本被稱為無(wú)義介導(dǎo)的衰變(NMD)的細(xì)胞過(guò)程迅速破壞。李的團(tuán)隊(duì)計(jì)算出，平均而言，大約15%的轉(zhuǎn)錄本幾乎立即被NMD降解;當(dāng)他們觀察低表達(dá)水平的基因時(shí)，這個(gè)數(shù)字上升到50%。
“我們認(rèn)為這是一個(gè)巨大的突破，”醫(yī)學(xué)和人類遺傳學(xué)副教授Li說(shuō)?！敖到?5%的mRNA轉(zhuǎn)錄本似乎已經(jīng)很浪費(fèi)了，但沒(méi)有人會(huì)想到細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)錄這么多，并立即消除錯(cuò)誤，似乎沒(méi)有任何目的?！?/div>
圖2 在轉(zhuǎn)錄之前、期間和之后捕獲的基因組數(shù)據(jù)揭示了NMD亞型的豐富性
為什么細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)它的基因生產(chǎn)機(jī)器，立即丟棄其產(chǎn)出的15%到50% ?為什么轉(zhuǎn)錄一開(kāi)始會(huì)犯這么多錯(cuò)誤?芝加哥大學(xué)Yang Li說(shuō)：“我們認(rèn)為這是因?yàn)镹MD非常高效。細(xì)胞可以在不破壞其他東西的情況下犯錯(cuò)誤，所以不存在減少錯(cuò)誤的選擇性壓力。”
但Li懷疑這種普遍現(xiàn)象也一定有某種目的。他的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)基因組廣泛關(guān)聯(lián)研究(GWAS)，以比較不同細(xì)胞系的基因表達(dá)水平。他們?cè)诨蛭恢蒙习l(fā)現(xiàn)了許多變異，這些變異已知會(huì)影響非生產(chǎn)性剪接的水平。這些基因座通常與NMD引起的基因表達(dá)差異有關(guān)，正如它們與多種蛋白質(zhì)同種異構(gòu)體的產(chǎn)生差異有關(guān)一樣。
圖2 在轉(zhuǎn)錄之前、期間和之后捕獲的基因組數(shù)據(jù)揭示了NMD亞型的豐富性
Li認(rèn)為，細(xì)胞有時(shí)會(huì)故意選擇NMD的轉(zhuǎn)錄本來(lái)降低表達(dá)水平。如果新生RNA在完全轉(zhuǎn)錄之前被破壞，它將永遠(yuǎn)不會(huì)產(chǎn)生執(zhí)行生物功能的蛋白質(zhì)。這有效地使基因沉默，就像在發(fā)件人按下發(fā)送之前刪除電子郵件草稿一樣。
“我們發(fā)現(xiàn)增加非生產(chǎn)性剪接的遺傳變異通常會(huì)降低基因表達(dá)水平，”Li說(shuō)?！斑@表明這種機(jī)制肯定對(duì)表達(dá)有一定影響，因?yàn)樗侨绱似毡?。?/div>
圖1 非生產(chǎn)性剪接對(duì)人類基因表達(dá)的整體影響
圖2 在轉(zhuǎn)錄之前、期間和之后捕獲的基因組數(shù)據(jù)揭示了NMD亞型的豐富性
研究小組發(fā)現(xiàn)，許多與復(fù)雜疾病相關(guān)的變異也與更多的非生產(chǎn)性剪接和基因表達(dá)減少有關(guān)。因此，他們相信更好地了解它的影響可以幫助開(kāi)發(fā)利用替代剪接-NMD過(guò)程的新療法。藥物分子可以被設(shè)計(jì)成減少非生產(chǎn)性剪接的數(shù)量，從而增加基因表達(dá)。一種被批準(zhǔn)用于治療脊髓性肌萎縮癥的藥物已經(jīng)采用了這種方法來(lái)恢復(fù)被關(guān)閉的蛋白質(zhì)。另一種方法可能是增加NMD過(guò)程以減少表達(dá)，例如在猖獗的癌癥基因中。
“我們認(rèn)為我們可以瞄準(zhǔn)很多基因，因?yàn)楝F(xiàn)在我們知道這個(gè)過(guò)程是如何進(jìn)行的，”Li說(shuō)?！叭藗冞^(guò)去認(rèn)為，選擇性剪接主要是通過(guò)產(chǎn)生不同版本的蛋白質(zhì)來(lái)使生物體更復(fù)雜的一種方式?，F(xiàn)在我們要證明的是它可能不是最重要的函數(shù)。它可能只是為了控制基因表達(dá)?！?/div>
參考資料
[1] Global impact of unproductive splicing on human gene expression
摘要：新研究表明，選擇性剪接對(duì)生物學(xué)的影響可能比僅僅創(chuàng)造新的蛋白質(zhì)同種異構(gòu)體更大。
選擇性剪接是一種遺傳過(guò)程，在轉(zhuǎn)錄信使RNA (mRNA)的過(guò)程中，基因的不同片段被移除，剩余的片段連接在一起。這種機(jī)制通過(guò)將遺傳密碼的片段組合成不同的組合，增加了基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)的多樣性。這被認(rèn)為是通過(guò)允許基因產(chǎn)生不同版本的蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)同種異構(gòu)體來(lái)提高生物復(fù)雜性，用于許多不同的用途。
芝加哥大學(xué)的一項(xiàng)新研究表明，選擇性剪接對(duì)生物學(xué)的影響可能比僅僅創(chuàng)造新的蛋白質(zhì)同種異構(gòu)體更大。本周發(fā)表在《Nature Genetics》雜志上的這項(xiàng)研究表明，選擇性剪接的最大影響可能來(lái)自于它在調(diào)節(jié)基因表達(dá)水平方面的作用。
圖1 非生產(chǎn)性剪接對(duì)人類基因表達(dá)的整體影響
由Yang Li博士、Benjamin Fair博士和Carlos Buen Abad Najar博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組分析了大量基因組數(shù)據(jù)，涵蓋了從早期轉(zhuǎn)錄到RNA轉(zhuǎn)錄物被細(xì)胞破壞的各個(gè)階段。他們發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞產(chǎn)生的“非生產(chǎn)”轉(zhuǎn)錄本——有錯(cuò)誤或意外結(jié)構(gòu)的RNA分子——是他們分析穩(wěn)定狀態(tài)下僅完成的RNA時(shí)的三倍。
非生產(chǎn)性轉(zhuǎn)錄本被稱為無(wú)義介導(dǎo)的衰變(NMD)的細(xì)胞過(guò)程迅速破壞。李的團(tuán)隊(duì)計(jì)算出，平均而言，大約15%的轉(zhuǎn)錄本幾乎立即被NMD降解;當(dāng)他們觀察低表達(dá)水平的基因時(shí)，這個(gè)數(shù)字上升到50%。
“我們認(rèn)為這是一個(gè)巨大的突破，”醫(yī)學(xué)和人類遺傳學(xué)副教授Li說(shuō)?！敖到?5%的mRNA轉(zhuǎn)錄本似乎已經(jīng)很浪費(fèi)了，但沒(méi)有人會(huì)想到細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)錄這么多，并立即消除錯(cuò)誤，似乎沒(méi)有任何目的。”
為什么細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)它的基因生產(chǎn)機(jī)器，立即丟棄其產(chǎn)出的15%到50% ?為什么轉(zhuǎn)錄一開(kāi)始會(huì)犯這么多錯(cuò)誤?芝加哥大學(xué)Yang Li說(shuō)：“我們認(rèn)為這是因?yàn)镹MD非常高效。細(xì)胞可以在不破壞其他東西的情況下犯錯(cuò)誤，所以不存在減少錯(cuò)誤的選擇性壓力。”
但Li懷疑這種普遍現(xiàn)象也一定有某種目的。他的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)基因組廣泛關(guān)聯(lián)研究(GWAS)，以比較不同細(xì)胞系的基因表達(dá)水平。他們?cè)诨蛭恢蒙习l(fā)現(xiàn)了許多變異，這些變異已知會(huì)影響非生產(chǎn)性剪接的水平。這些基因座通常與NMD引起的基因表達(dá)差異有關(guān)，正如它們與多種蛋白質(zhì)同種異構(gòu)體的產(chǎn)生差異有關(guān)一樣。
圖2 在轉(zhuǎn)錄之前、期間和之后捕獲的基因組數(shù)據(jù)揭示了NMD亞型的豐富性
Li認(rèn)為，細(xì)胞有時(shí)會(huì)故意選擇NMD的轉(zhuǎn)錄本來(lái)降低表達(dá)水平。如果新生RNA在完全轉(zhuǎn)錄之前被破壞，它將永遠(yuǎn)不會(huì)產(chǎn)生執(zhí)行生物功能的蛋白質(zhì)。這有效地使基因沉默，就像在發(fā)件人按下發(fā)送之前刪除電子郵件草稿一樣。
“我們發(fā)現(xiàn)增加非生產(chǎn)性剪接的遺傳變異通常會(huì)降低基因表達(dá)水平，”Li說(shuō)?！斑@表明這種機(jī)制肯定對(duì)表達(dá)有一定影響，因?yàn)樗侨绱似毡??！?/div>
研究小組發(fā)現(xiàn)，許多與復(fù)雜疾病相關(guān)的變異也與更多的非生產(chǎn)性剪接和基因表達(dá)減少有關(guān)。因此，他們相信更好地了解它的影響可以幫助開(kāi)發(fā)利用替代剪接-NMD過(guò)程的新療法。藥物分子可以被設(shè)計(jì)成減少非生產(chǎn)性剪接的數(shù)量，從而增加基因表達(dá)。一種被批準(zhǔn)用于治療脊髓性肌萎縮癥的藥物已經(jīng)采用了這種方法來(lái)恢復(fù)被關(guān)閉的蛋白質(zhì)。另一種方法可能是增加NMD過(guò)程以減少表達(dá)，例如在猖獗的癌癥基因中。
“我們認(rèn)為我們可以瞄準(zhǔn)很多基因，因?yàn)楝F(xiàn)在我們知道這個(gè)過(guò)程是如何進(jìn)行的，”Li說(shuō)?！叭藗冞^(guò)去認(rèn)為，選擇性剪接主要是通過(guò)產(chǎn)生不同版本的蛋白質(zhì)來(lái)使生物體更復(fù)雜的一種方式?，F(xiàn)在我們要證明的是它可能不是最重要的函數(shù)。它可能只是為了控制基因表達(dá)?！?/div>
參考資料
[1] Global impact of unproductive splicing on human gene expression
